Якщо гени, які повинні «мовчати», раптом подають «голос»! Як епігенетика створює нові безпечні методи лікування раку та інноваційні ліки проти нього?

Що таке епігенетика, які механізми функціонування організму людини вона може пояснити, як допомагає боротися з раком, чому, так звані,  «сміттєві» РНК стали об'єктом найактивніших досліджень і як народжуються інноваційні лікарські засоби?

Про це – розмова академіка НАНУ Володимира Семиноженка із співробітницею Інституту молекулярної біології і генетики Національної академії наук України, кандидаткою біологічних наук Оксаною Маньковською в програмі «Про науку. Компетентно», що виходить на YouTube каналі НАНУ.

- Епігенетика перекладається, як «над генетикою». Адже саме епігенетичні механізми здатні пояснити, чому  одним вдається запобігти захворюванню, до якого людина має схильність, а в інших  ця хвороба виникає, - розповідає молекулярна біологиня Оксана Маньковська. -  Епігенетика  пояснює механізм, як і чому виникає схильність до таких хронічних захворювань як цукровий діабет, ожиріння, серцево-судинні захворювання, хвороба Альцгеймера, психічні захворювання, пояснює механізм диференціації клітин, розвитку раку, старіння та багато іншого.

Епігенетика вивчає механізми, які «ставлять мітки» на генах, керуючи їх активністю, і ці зміни можуть передаватися навіть наступним поколінням, доводячи, що ми є набагато більше, ніж просто наша ДНК.

За словами науковиці, епігенетика регулює роботу наших генів, але при цьому не змінює послідовність ДНК.

- Всі ми маємо ДНК – «книгу інструкцій», у якій записана вся інформація про те, як буде працювати наш організм. І таку «книгу інструкцій» має кожна клітина.

При цьому клітини нашого  організму, які мають ті ж самі «інструкції», не схожі, - зазначає вона. - Так, клітини крові, які виконують свої функції, виглядають по-одному, клітини шкіри, які також виконують свої функції, виглядають інакше. Але вони мають фактично ту саму ДНК.

«Інструкції» ті самі, але при цьому у нас якимось чином формується велика різноманітність клітин, тканин тощо. І ось уже на цьому етапі фактично починає діяти епігенетика. Тобто у нас в одній клітині проявляються одні гени, а інші  гени в цей час «мовчать». Так це працює в нормі.

А коли виникають хвороби, епігенетичний контроль за роботою клітин змінюється. Тоді відбуваються патологічні зміни. Гени, які повинні «мовчати», раптом подають «голос».

Так, наприклад, з’являються онкогени, які стимулюють клітину до злоякісної  трансформації.

Патологічні зміни наступають також, коли онкосупресори -  гени, які не дозволяли клітині неконтрольовано ділитися,  їх ще називають гейткіперами або воротарями, які пильнують, щоби клітини не ділилась, покидають «ворота». Відтак організм починає вироблятися велику кількість онкогенів і зменшує «виробництво»  хороших генів - онкосупресорів, які не дають розвиватися хворобі.

Чому так відбувається?

- Насамперед  завдяки тому, що наша ДНК дуже щільно закручена в хроматин  - нуклепротеїнові нитки, - пояснює Оксана Маньковська.  - Хроматин потрібний не тільки для того, щоби вмістити ДНК в ядро, але й для того, щоби регулювати прояви генів.

Залежно від того, як цей хроматин себе поводить - він може дещо розкрутитись або навпаки закрутитись ще щільніше, і тоді  одні гени стають більш доступними для того, щоб проявлятись, інші менш доступними. Одразу зазначу, що генетичний код на ці процеси фактично не впливає. На це впливають хімічні модифікації, які відбуваються або з білками, які входять до складу хроматину, або в самій ДНК.

Як активізувати  «роботу» онкосупресорів?

Саме ці антионкогени гальмують неконтрольований поділ клітин, запобігаючи їх перетворенню на ракові, а також запускають апоптоз – генетично запрограмовану впорядкровану загибель пошкоджених клітин.

- Впливати на  онкосупресори можна завдяки спеціальним білкам, - каже біологиня. -  Вони мають цікаві назви. Є «райтери» - білки, які пишуть ці зміни. Є «рідери», які зчитують цю інформацію,  і є «ерейзери», які стирають «текст» указівки.

Таким чином,  впливаючи на ці білки, можна змінювати епігенетичну долю клітини. Втім, вплив цей поки що незначний. Сьогодні наука знаходиться на такому етапі, що ми не можемо примусити «райтера», щоби він конкретно не чіпав ось цей ген, а ось цей чіпав. Сьогодні ліки проти раку б’ють по усьому організму, що призводить до побічних ефектів, які негативнро впливають на організм..

Як уникнути побічних ефектів?

Молекулярні біологи останнім часом застосовують технологію, яка базується на використанні системи CRISPR-Cas.

- Це система, яку використовують бактерії для захисту своєї імунної системи. А науковці використовують її для внесення змін у геном, - пояснює науковиця. - Це така конструкція з ДНК та РНК, до якої можна «причепляти» потрібні білки. Особливістю цієї конструкції є те, що вона  потрапляє саме в те місце, де знаходиться ген, який ми хочемо «увімкнути» або «вимкнути»  в залежності від того, який білок туди «причепили».

Однак, зауважує  Оксана Маньковська, ця система працює лише на рівні клітин. А на рівні організму впровадити цю систему доволі складно.

- Виникає питання доставки цих конструкцій в середину ядра клітини, - пояснює вона. – Ці конструкції досить масивні, щоби пройти скрізь мембрани. Однак сьогодні вже існують сучасні методи доставки необхідних речовин саме в тканини. Тобто шляхи є, але їх треба вивчати шляхом досліджень і випробувань.

До лікування раку в такий спосіб ще далеко, наголошує науковиця, але епігенетичні зміни, як біомаркери, активно вже використовуються для діагностування раку в онкології.

- Ми  ще не можемо впливати на хворобу на молекулярному рівні, але за допомогою біомаркерів можемо вже на ранніх стадіях виявляти онкозахворювання, а відтак  почати лікування  раку, що на цій стадії значно покращує прогноз щодо повернення до повноцінного життя. - резюмує вона.

Виявилося, що "сміттєві" або некодуючі РНК - це не просто «відходи», а важливі "диспетчери" в клітині, які керують роботою генів та іншими процесами, передають інформацію про активність генів від одного покоління клітин до іншого, не змінюючи саму послідовність ДНК. Тому ї вивчення некодуючих РНК допомагає у розробці нових методів лікування раку.

- Саме тому вони є об’єктом активних досліджень в епігенетиці та медицині, - зазначає Оксана Маньковська.  - Зараз  вчені з'ясували, що некодуючі РНК працюють як РНК-молекули. Їм не потрібно кодувати білки, тому що вони самі по собі абсолютно повноцінні і самодостатні.

Деякі з них, крім того, що вони працюють як РНК, можуть утворювати ще й неканонічні нетипові  білки. І це  може стати однією зі значних онкогенних подій. Тому що некодуючі РНК  дуже щільно залучені в різні патогенні процеси, в тому числі і в онкологічні.

В якому напрямку можуть «працювати» некодуючі РНК?

- По-перше, вони можуть використовуватись як біомаркери, - зазначає біологиня. - По-друге, они можуть бути мішенями для терапії, тому що  вони також мають 3D-структуру. На  мою особисту думку, вони можуть бути не гіршою мішенню для терапії, ніж білки.

Більше того, та сама РНК по-різному вклавшись у 3D-структуру, а ця структура у них динамічна, може перемикати  різні функції.

Зараз вважається, що оце перемикання функції не менш важливе. Тобто  раніше РНК взаємодіяла з одним білком, а потім вона  там якось по-іншому склалась і  тепер взаємодіє з іншим білком. І ось це перемикання функції може бути причиною патологічного процесу.

Чи можливо заблокувати це перемикання? 

За словами Оксани Маньковської  можна зробити це, попередиіши утворення патологічної структури, або заблокувавши взаємодію з якимось конкретним білком. Над цим зараз працюють вчені.

Науковці в усьому світі сьогодні активно працюють над створенням антиракових препаратів.

 

- Принцип їх дії дуже різний. Разом з німецькими колегами я брала участь у розробці препаратів, принцип створення яких називається синтетична летальність, - розповідає науковиця. -  Як цей принцип  діє? Коли в клітині виникає пошкодження ДНК, активується процес репарації ДНК — система відновлення, яка знаходить і виправляє дефекти, видаляючи пошкоджену ділянку та замінюючи її новою, комплементарною до неушкодженого ланцюга, щоб підтримати генетичну стабільність та запобігти мутаціям чи загибелі клітини. Існує кілька систем відновлення ДНК. І справа в тому, якщо одна система пошкоджена, її функцію підхоплює інша.

Але якщо «вимкнути» усі системи, клітина від пошкодження гине. Препарат, над яким ми зараз працюємо, спрямований на клітини, у яких уже є пошкодження одного із шляхів репарації. Він блокує інші шляхи відновлення. Фактично ми «вимикаємо» в клітині відновлення ДНК після пошкоджень, і онкоклітина гине. Без операцій, опромінення та хіміотерапії.

Цей матеріал став можливим завдяки проєкту «Голоси України», який є частиною програми SAFE, що реалізується Європейським центром свободи преси та медіа (ECPMF) у партнерстві з ЛЖСІ в рамках Ініціативи Ганни Арендт та за підтримки Федерального міністерства закордонних справ Німеччини. Партнери програми не впливають на зміст публікацій редакції та не несуть за нього відповідальності.

Читайте також:

Миколай вже приніс подарунки. А хто даруватиме на Різдво? Чи є шанс у Санта-Клауса?

"Громада" розповідає про важливі новини та злободенні теми, робить цікаві подкасти та яскраві відео про життя у громадах Харківського регіону, України та у світі.